由中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）王曉稼教授牽頭，聯(lián)合湖南省腫瘤醫(yī)院歐陽(yáng)取長(zhǎng)教授團(tuán)隊(duì)及國(guó)內(nèi)多家臨床中心共同開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)II期臨床研究，探索了注射用伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱每周與每三周給藥方案在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的藥代動(dòng)力學(xué)、療效、安全性及免疫原性差異。研究結(jié)果顯示，三周給藥方案在上述關(guān)鍵維度與單周給藥方案整體表現(xiàn)相當(dāng)，相關(guān)結(jié)果發(fā)表于《Journal of Translational Internal Medicine》[1]。

導(dǎo)讀

伊尼妥單抗是我國(guó)自主研發(fā)的重組人源化抗HER2單克隆抗體，2020年獲NMPA批準(zhǔn)上市，現(xiàn)已納入國(guó)家醫(yī)保目錄，并提供50mg和150mg雙規(guī)格，以滿足不同體重患者的用藥需求。在分子機(jī)制上，伊尼妥單抗與曲妥珠單抗Fab段相同、靶點(diǎn)一致，與HER2抗原結(jié)合活性及體外癌細(xì)胞增殖抑制活性相同；但其Fc段經(jīng)氨基酸改造與生產(chǎn)工藝優(yōu)化，ADCC效應(yīng)提升11%、免疫原性風(fēng)險(xiǎn)降低，屬于改良型新藥。

臨床證據(jù)方面，Ⅲ期注冊(cè)臨床研究（HOPES研究）證實(shí)伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療晚期乳腺癌獲益顯著且可耐受，一線亞組mPFS達(dá)11.1個(gè)月，有效性不亞于曲妥珠單抗；早期新輔助探索性研究顯示，伊尼妥單抗聯(lián)合帕妥珠單抗、紫杉類及卡鉑用于 HER2 陽(yáng)性局部晚期乳腺癌，tpCR 數(shù)據(jù)（60.7%）不低于同方案下曲妥珠單抗組（53.6%）[6]，且整體安全性可控，為 HER2 陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療提供了一個(gè)值得進(jìn)一步驗(yàn)證的選擇。基于上述證據(jù)，2026版CSCO BC指南[2]正式將伊尼妥單抗納入抗HER2單抗（H/P）核心藥物范疇，與曲妥珠單抗并列推薦用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療；2026版CBCS指南[3]亦明確改良型生物藥（如伊尼妥單抗）可作為曲妥珠單抗經(jīng)治后的選擇，進(jìn)一步鞏固了其在全程治療管理中的學(xué)術(shù)地位。

然而，既往每周給藥模式間隔短、與化療周期協(xié)調(diào)難度大，患者長(zhǎng)期就醫(yī)負(fù)擔(dān)較重。在此背景下，本研究首次系統(tǒng)探索伊尼妥單抗三周給藥方案的可行性，評(píng)估延長(zhǎng)給藥間隔是否會(huì)影響藥物暴露、療效與安全性，為臨床給藥策略的進(jìn)一步優(yōu)化提供直接循證依據(jù)。

研究方法

本研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)NCT05131841），在國(guó)內(nèi)8家腫瘤中心開(kāi)展。研究納入HER2陽(yáng)性、不可切除的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，要求年齡18～70歲、既往接受過(guò)至少一線化療、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分0或1分，并具有至少一個(gè)符合RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶。主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括既往6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)單克隆抗體類似物、未控制的活動(dòng)性感染及嚴(yán)重心臟病史等。

共60例患者按1:1隨機(jī)分配至兩組：

每周給藥組（n=29）：伊尼妥單抗首劑4 mg/kg靜脈輸注，后續(xù)每周2 mg/kg維持

每三周給藥組（n=31）：伊尼妥單抗首劑8 mg/kg靜脈輸注，后續(xù)每三周6 mg/kg維持

兩組均聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2（第1天和第8天靜脈給藥，每21天為一周期），治療觀察期為24周，結(jié)束后每12周進(jìn)行生存隨訪。研究以末次給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（Cmax、Cmin、AUCtau、Cav）為主要終點(diǎn)，24周最佳總緩解率（BOR）、疾病控制率（DCR）、不良事件（AE）及抗藥抗體（ADA）為次要終點(diǎn)。

入組患者中位年齡55歲，100%既往接受過(guò)化療，其中16例處于二線治療、41例為二線以上治療，整體代表了臨床真實(shí)的經(jīng)治晚期人群。

核心結(jié)果

藥代動(dòng)力學(xué)：穩(wěn)態(tài)平均濃度高度可比

藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)是本研究最核心的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。兩組患者均在第2次給藥后峰濃度與谷濃度達(dá)到或接近穩(wěn)態(tài)，藥物體內(nèi)行為整體穩(wěn)定可預(yù)期。末次給藥后的關(guān)鍵參數(shù)對(duì)比如下：

由于每三周給藥組單次劑量更高，其峰濃度（Cmax）和給藥周期內(nèi)總暴露量（AUCtau）相應(yīng)偏高；而給藥間隔更長(zhǎng)，谷濃度（Cmin）則相對(duì)偏低。這種峰谷特征的差異是給藥節(jié)律不同所致的必然結(jié)果，并不代表兩組整體暴露水平有所差異。真正具有臨床評(píng)估意義的核心參數(shù)是穩(wěn)態(tài)平均濃度（Cav），它反映一個(gè)完整給藥周期內(nèi)的平均藥物暴露，兩組Cav分別為43.62 μg/mL和44.94 μg/mL，高度接近。

每周給藥組血清中伊尼妥單抗藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的描述性統(tǒng)計(jì)

（首次、第七次及末次給藥）

每三周給藥組血清中伊尼妥單抗藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的描述性統(tǒng)計(jì)

（首次、第三次及末次給藥時(shí)）

療效與安全性：兩組高度一致

在穩(wěn)態(tài)平均濃度高度可比的基礎(chǔ)上，療效數(shù)據(jù)進(jìn)一步印證了這一判斷?；?4例全分析集（FAS）患者的24周療效評(píng)估顯示，兩組BOR率均為40.7%（P=1.000），未確認(rèn)BOR率同樣均為40.7%（P=1.000），24周確認(rèn)疾病控制率分別為88.9%和81.5%（P=0.704），三項(xiàng)療效指標(biāo)均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

安全性方面，兩組AE發(fā)生率、SAE發(fā)生率及因AE停藥率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（所有P值>0.05），不良事件整體發(fā)生情況相近，不良反應(yīng)可控。進(jìn)一步的免疫原性檢測(cè)顯示，57例患者的抗藥抗體（ADA）陽(yáng)性率為0，且隨給藥次數(shù)增加無(wú)變化趨勢(shì)，未觀察到免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。心臟安全性方面，研究對(duì)全程左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，亦未見(jiàn)嚴(yán)重心臟毒性事件。

臨床價(jià)值：多維度獲益

伊尼妥單抗三周給藥方案在提升患者依從性、減少就診負(fù)擔(dān)、優(yōu)化醫(yī)療資源利用方面具有多重臨床價(jià)值，是HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌長(zhǎng)期管理中的重要優(yōu)化選項(xiàng)。

對(duì)患者而言，年均輸注次數(shù)從約52次降至約17次，就診頻次減少約三分之二。對(duì)于需要長(zhǎng)期維持治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這意味著更少的請(qǐng)假、更低的交通與陪護(hù)成本，以及更高的生活質(zhì)量。治療便利性的實(shí)質(zhì)提升，將直接轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期用藥依從性的改善——而依從性，恰是影響晚期患者實(shí)際生存獲益的關(guān)鍵非醫(yī)學(xué)因素之一。

對(duì)臨床機(jī)構(gòu)而言，三周方案與長(zhǎng)春瑞濱化療周期在時(shí)間節(jié)點(diǎn)上自然同步，靶向藥物與化療可在同一住院日完成給藥，避免了因給藥節(jié)律不一致而單獨(dú)安排的額外輸液日，從而減少重復(fù)住院次數(shù)、釋放床位資源，對(duì)基層及區(qū)域腫瘤中心尤具實(shí)踐意義。

從產(chǎn)品技術(shù)層面看，伊尼妥單抗通過(guò)Fc段氨基酸改造提高了ADCC效應(yīng)，其半衰期穩(wěn)定（約6.5～7.3天）、無(wú)蓄積、穩(wěn)態(tài)濃度可預(yù)測(cè)的藥代特征，是支撐三周給藥方案可行性的內(nèi)在生物學(xué)基礎(chǔ)。兩者相互印證，共同為靈活給藥策略的臨床落地提供了科學(xué)依據(jù)。

總結(jié)

綜合來(lái)看，本研究為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床用藥管理提供了重要依據(jù)：伊尼妥單抗三周給藥方案與每周給藥方案的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度高度可比，24周療效、安全性及免疫原性表現(xiàn)一致，不良反應(yīng)可控，可作為每周方案的替代選擇。在不影響療效與安全性的前提下，三周方案將年均輸注次數(shù)大幅壓縮，并與化療周期實(shí)現(xiàn)時(shí)間同步，讓長(zhǎng)期治療更便利、更經(jīng)濟(jì)、更可持續(xù)。值得關(guān)注的是，權(quán)威官方文件[3,4,5]已明確臨床治療可選擇單周或三周治療方案，進(jìn)一步夯實(shí)了三周給藥方案的臨床合規(guī)性與推廣基礎(chǔ)，也為后續(xù)在更大樣本量、一線場(chǎng)景中開(kāi)展進(jìn)一步驗(yàn)證奠定了基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Shao X, Xie N, et al. Inetetamab for injection in combination with vinorelbine weekly or every three weeks in HER2-positive metastatic breast cancer: A multicenter, randomized, phase II clinical trial. J Transl Intern Med 2024; 12: 466-477. DOI: 10.1515/jtim-2024-0022

[2] 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南2026版. 北京：CSCO指南工作委員會(huì).

[3] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)（CBCS）乳腺癌診治指南與規(guī)范2026版.

[4] 《乳腺癌合理用藥指南》（第二版）. 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳，2024.

[5] 《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2025版）》. 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì), 2025. https://www.nhc.gov.cn/yzygj/c100067/202601/460c2377aa294b55baacd339b8b19eb8.shtml

[6] Jiang M, Chai Y, et al.. Neoadjuvant inetetamab and pertuzumab with taxanes and carboplatin (TCbIP) In locally advanced HER2-positive breast cancer: a prospective cohort study with propensity-matched analysis. BMC Cancer. 2024 Jul 22;24(1):877. doi: 10.1186/s12885-024-12654-3.

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