近日，日本順天堂大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在Science Signaling期刊發(fā)表最新研究成果，揭示了CagA促進(jìn)胃癌發(fā)生的最新機(jī)制：CagA可通過與VANGL1/2蛋白的相互作用干擾Wnt/PCP信號(hào)通路，促進(jìn)胃內(nèi)幽門腺基底細(xì)胞增殖并限制其分化，這種影響與CagA的其它促癌機(jī)制可能“沆瀣一氣”，加速胃癌發(fā)病[1]。

研究核心內(nèi)容總結(jié)

各位讀者對(duì)Wnt信號(hào)通路應(yīng)該都不陌生，但PCP又是何方神圣呢？它的全稱叫“平面細(xì)胞極性”，是指成片細(xì)胞在某一平面中形成的整體細(xì)胞極性，會(huì)對(duì)細(xì)胞提供方向性信息，參與組織形態(tài)發(fā)生、胚胎發(fā)育和器官形成等生理進(jìn)程，比如果蠅體毛的排布其異常激活也與癌癥發(fā)生有關(guān)，而PCP通路會(huì)受到非經(jīng)典Wnt信號(hào)的調(diào)控[2]。

(資料圖片)

但順天堂大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在研究之初，倒也沒有直接把CagA的促癌作用與Wnt/PCP通路聯(lián)系在一起；研究者們采用的實(shí)驗(yàn)方式，是讓非洲爪蟾胚胎細(xì)胞表達(dá)CagA，觀察它對(duì)胚胎發(fā)育的影響。實(shí)驗(yàn)顯示，CagA會(huì)通過影響細(xì)胞的匯聚延伸運(yùn)動(dòng)（CEMs）導(dǎo)致神經(jīng)管閉合失?。ㄏ忍旎蔚囊环N），而CEMs正是由Wnt/PCP通路調(diào)控。

CagA影響CEMs，導(dǎo)致神經(jīng)管閉合失敗的實(shí)驗(yàn)過程

研究者們?cè)谌宋葛つど掀ぜ?xì)胞中復(fù)現(xiàn)了這種現(xiàn)象，并揭示CagA蛋白的N端可與VANGL1/2蛋白發(fā)生相互作用，使它們離開正常位置（即移位）。鑒于VANGL1/2蛋白是Wnt/PCP通路中的核心調(diào)控蛋白，CagA如何影響Wnt/PCP通路也就不言自明、一目了然了。

此前學(xué)界就有觀點(diǎn)認(rèn)為，Wnt/PCP信號(hào)通路會(huì)參與胃黏膜上皮細(xì)胞的癌變，并在癌癥發(fā)生后促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[3]，那么在CagA蛋白這只“黑手”的影響下，情況又會(huì)怎樣呢？

VANGL1/2蛋白又一次充當(dāng)了“帶路黨”，研究者們采用免疫組化法分析小鼠胃時(shí)，發(fā)現(xiàn)在幽門腺基底細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜表面，有大量異常表達(dá)的VANGL1/2蛋白，而讓小鼠胃內(nèi)特異性表達(dá)CagA后，它們也同樣會(huì)出現(xiàn)移位。

CagA的影響還不止于此：與正常小鼠相比，胃內(nèi)特異性表達(dá)CagA小鼠的幽門腺明顯增長(zhǎng)（也可稱為變深），且細(xì)胞數(shù)增加、增殖加快，這可是很符合癌細(xì)胞特點(diǎn)的變化，但同時(shí)腸內(nèi)分泌細(xì)胞（Enteroendocrine Cell）的標(biāo)志物減少。

幽門腺“明顯增長(zhǎng)”

研究者們?cè)谡撐闹斜硎?，本次CagA被發(fā)現(xiàn)對(duì)幽門腺形態(tài)的影響，可能與其它致癌機(jī)制產(chǎn)生“聯(lián)動(dòng)”，使一部分有干細(xì)胞特征的幽門腺基底細(xì)胞癌變，從而加速胃癌的發(fā)生發(fā)展，因此未來應(yīng)考慮干預(yù)Wnt/PCP通路以治療胃癌。

參考文獻(xiàn)：

[1]Takahashi-Kanemitsu A, Lu M, Knight C T, et al. The Helicobacter pylori CagA oncoprotein disrupts Wnt/PCP signaling and promotes hyperproliferation of pyloric gland base cells[J]. Science Signaling, 16(794): eabp9020.

[2]黃少勇,蔡潤(rùn)澤,陳永昌. 平面細(xì)胞極性通路在神經(jīng)管缺陷中的作用[J]. 中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志,2019,29(7):102-107.

[3]VanderVorst K, Hatakeyama J, Berg A, et al. Cellular and molecular mechanisms underlying planar cell polarity pathway contributions to cancer malignancy[C]//Seminars in cell & developmental biology. Academic Press, 2018, 81: 78-87.

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